宾夕法尼亚大学研究发现阿尔茨海默氏病遗传驱动因素

　　发现表明，迟发性阿尔茨海默氏病是由大脑中的表观遗传学变化(某些基因开启和关闭的方式和时间)驱动的。结果发表在《自然遗传学》上。

　　由表观遗传学的前研究员Raffaella Nativio，遗传学，生物学和细胞与发育生物学的教授，表观遗传学研究所所长Shelley Berger以及生物学，细胞与发育生物学的教授Nancy Bonini领导的研究全都在在医学佩雷尔曼学院在宾夕法尼亚大学，用验尸脑组织健康的年轻人和老年人的脑细胞对比阿尔茨海默氏症。该团队发现了证据，表明表观遗传调节剂会阻断那些患有疾病的人的保护性途径，并促成疾病前的途径。

　　伯杰说：“过去五年来，人们在开发治疗阿尔茨海默氏病的疗法方面付出了巨大的努力，但可悲的是，他们在诊所未能治疗患有这种可怕疾病的人。” “我们正在尝试一种完全不同的方法来揭示脑细胞的关键变化，我们的发现表明表观遗传变化正在驱动疾病。”

　　表观遗传学的改变改变了基因的表达而没有DNA突变，而是通过标记包裹和保护DNA的蛋白质，称为组蛋白。伯杰补充说：“表观遗传调节剂的活性可以被药物抑制，因此，我们很高兴这可能是阿尔茨海默氏症的致命弱点，可以被新的疗法所攻击。”

　　在这项研究中，研究人员整合了人类死后大脑的RNA，蛋白质和表观基因组学分析的许多大规模前沿方法，以探究涉及阿尔茨海默氏症的分子途径。他们发现与转录和染色质相关的基因，包括中央组蛋白乙酰转移酶的上调，这些基因可打开染色质的标记(标记称为组蛋白H3或H3K27ac和H3K9ac上的赖氨酸27和9的乙酰化)。蛋白质组学筛查也将这些标记物选为富含阿尔茨海默氏症的标记物。在果蝇蝇模型中对这些发现进行了功能测试，以表明增加这些标记会加剧阿尔茨海默氏病的相关影响。

　　“根据我们的发现，通常随着大脑年龄的增长，表观基因组格局将发生重新配置，即DNA基因组加上相关蛋白。” 这些变化未能在阿尔茨海默氏症中发生，而是发生了其他变化。令人惊奇的是，简单的果蝇果蝇可以表达阿尔茨海默氏症相关蛋白并赋予阿尔茨海默氏病功效，这证实了我们所预测的表观基因组的特定变化类型与阿尔茨海默氏病有关，这确实夸大了阿尔茨海默氏症蛋白质的毒性。”

　　这些发现表明，阿尔茨海默氏病涉及表观基因组格局的重新配置，H3K27ac和H3K9ac标记通过破坏转录和染色质基因反馈回路影响疾病途径。对这一过程的识别突出了为早期疾病治疗调制这些标记的潜在策略。

　　该研究建立在该团队于2018年发表的先前研究的基础上。像该研究一样，他们将疾病的表观基因组情况与年轻和老年人认知正常对照者进行了比较。该团队描述了组蛋白H4(H4K16ac)上赖氨酸16乙酰化的另一个乙酰化标记的全基因组富集。H4K16ac是人类健康的关键修饰，因为它调节细胞对压力和DNA损伤的反应。研究小组发现，尽管正常衰老会导致基因组中新位置的H4K16ac增加，并且已经存在的位置增加，但与此形成鲜明对比的是，阿尔茨海默氏症会导致H4K16ac在与衰老和疾病相关的基因附近丢失。

　　“总体而言，我们在先前的研究中发现某些乙酰化标记可在正常衰老过程中保护大脑，而引人注目的是，在我们的新研究中，我们发现其他乙酰化标记可导致疾病。下一步是确定保护性和降解性途径的机制，这将导致针对阿尔茨海默氏病的治疗更具针对性，” Nativio说。

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